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標際課堂第十三講 | 西林瓶包裝系統(tǒng)密封完整性檢查方法介紹

欄目：技術文獻

發(fā)布時間：2023-08-03
包裝系統(tǒng)是指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件，由西林瓶、彈性橡膠膠塞、鋁塑組合蓋組成的藥品包裝是常見的無菌藥品包裝形式。包裝系統(tǒng)密封性檢查（package integrity test），或稱為容器密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。然而這些泄漏并不是要求絕對無泄漏，而且需要確保包裝不存在任何影響藥品質量的泄漏，即包裝系統(tǒng)不存在超過最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit，MALL）的泄漏。


美國藥典USP1207[1]最早提出需對容器密封完整性檢查（CCIT），USP 1207系列指導原則對于包裝系統(tǒng)密封性相關研究和評價工作具有較高的借鑒意義。2020年12月21日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南（試行）》，其重點對注射劑包裝系統(tǒng)密封性檢查方法的選擇和驗證進行闡述，旨在促進現(xiàn)階段化學藥品注射劑的研究和評價工作的開展。國家藥典委員會在2022年發(fā)布了“關于征求《中國藥典》藥品包裝系統(tǒng)密封性研究指導原則意見的通知”，該指導原則用于規(guī)范和指導我國藥包材密封性完整性工作的開展，為全面保證藥品質量提供有效手段。


我國對容器密封性完整檢查的法規(guī)起步較晚，制藥企業(yè)通常會采用密封質量測試和泄漏測試單一或結合的方式，來檢查包裝系統(tǒng)的密封完整性。其中包裝密封質量檢測技術在USP1207.3[2]中有詳細的方法介紹與指導選擇，含扭矩測試、爆破測試、密封強度測試、殘余密封力（RSF）測試和超聲波選擇法。值得注意的是，滿足密封質量要求的包裝可能仍然存在缺陷和泄漏，比如密封質量滿足要求的西林瓶包裝系統(tǒng)可能因為瓶身的穿孔而發(fā)生泄漏。

目前法規(guī)僅要求對熔封的產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿等）需要100%的密封性檢測，由于包裝組合的復雜性，西林瓶包裝尚無統(tǒng)一成熟的在線CCIT方法，目前大都是實驗室抽檢。


1. 檢查方法


目前常用的檢查法含包裝密封質量檢測的三指法、扭力距法，殘余密封力（RSF）法，泄漏測試中的微生物挑戰(zhàn)法、真空衰減法和壓力衰減法。


1.1 三指法

目前，還有較多藥企采用傳統(tǒng)的“三指旋蓋法”檢查包裝系統(tǒng)的密封性，常用步驟為以下操作：取30瓶樣品，檢測鋁蓋封口嚴密度。其方法為一手按瓶，另一手的大拇指、實指、中指卡住瓶蓋的邊緣呈三角直力，向一方輕輕擰蓋，以擰不動為合格。此法標準出處可參考《JB/T 20079—2006抗生素瓶液體灌裝壓塞機》[3]，但此標準并無關于三指法的具體操作描述，是藥企一種口口相傳、簡易操作方法。


此法操作標準不明確，判斷結果無法通過數(shù)據(jù)呈現(xiàn)，感性判斷，是否合格會出現(xiàn)因人而異的情況，方法可靠性差。

1.2 扭力距法


藥品GMP指南提出“宜對軋蓋后產(chǎn)品進行取樣，檢查產(chǎn)品密封完好性，如檢測鋁蓋的扭力距”，參考《JB/T20005.4－2013 玻璃輸液瓶軋蓋機》[4]對軋蓋質量提出要求，軋蓋后扎口應光滑無折皺，鎖緊扭力大于2 N·m，合格率大于99%。


實際上，將扭力距標準設定為一個定值是不科學的，國內市場使用的T形膠塞扭力距一般在1.13~2.82 N·m，甚至差的只有0.34 N·m。軋蓋的扭力距應根據(jù)不同的包材組件與設備狀況由實際檢測考核確定。同時，扭力距儀在抓取鋁蓋/符合鋁蓋時會附加摩擦力，此摩擦力遠大于“三指法”產(chǎn)生的。因此檢查扭力距時，“抓取”這個步驟已破壞原先的軋蓋后的密封情況，再使用扭力距檢測，軋蓋成品的合格率會下降，檢測結果的可靠性略低[5]。

扭力距法是對整個產(chǎn)品生命周期的一個有效密封的保證，為測試結果提供了數(shù)據(jù)支撐，降低了檢測人員個體差異導致的結果偏差，可作為三指法的替代方法，用于中間過程檢驗使用。但扭力距不能作為包裝系統(tǒng)密封性的最終判斷結果，仍需CCIT用于最終產(chǎn)品密封性的確認。


1.3 殘余密封力（RSF）法


USP1207.3中提出，殘余密封力（RSF）測試法是測量西林瓶軋蓋后壓縮力的一種間接方法，適用于玻璃或塑料西林瓶，其有無破壞性的特點。RSF指的是西林瓶軋蓋后，膠塞對鋁蓋產(chǎn)生的應力。應力越大，說明軋蓋越緊；應力越小，說明軋蓋越松。力值示意圖見圖1。


FDA2008年行業(yè)指南指出：殘余密封力可以用于穩(wěn)定性考察時在中期和末期替代無菌試驗。RSF的數(shù)據(jù)有助于設置西林瓶軋蓋機參數(shù)，優(yōu)化軋蓋工藝，可以預測包裝潛在的泄漏，RSF和CCIT相關聯(lián)，共同確保整個產(chǎn)品生命周期的包裝系統(tǒng)的密封性，保障藥品的質量與安全。是西林瓶包裝系統(tǒng)密封質量檢測最常用的檢測方法之一。


圖1 RSF測試應力圖

1.4 微生物挑戰(zhàn)法（浸沒法）


研究表明，剛性包裝上直徑約為0.1μm的孔隙，液體泄漏的風險很小；而直徑約為0.3 μm的孔隙存在微生物侵入的風險。如方法靈敏度無法達到MALL或產(chǎn)品MALL不明確，需進行方法與微生物侵入風險比較研究。


將待測樣品填充無菌促生長的培養(yǎng)基，然后在微生物挑戰(zhàn)前進行培養(yǎng)和目視檢查以確認樣品無菌，將樣品按預定時間浸沒在一定濃度的菌懸液中，在浸沒過程中，樣品可以按預定的時間暴露到預定的真空，然后釋放真空，而包裝按預定時間保持浸沒在常壓下。然后將樣品放置在促生長的條件中培養(yǎng)，通過目視檢查或其他方式檢查包裝內容物是否有微生物生長的證據(jù)。也可以將浸沒的待測樣品暴露到正壓條件，或多個真空/壓力循環(huán)條件待測樣品泄漏的證據(jù)是待測樣品中挑戰(zhàn)微生物的可見生長。


對于激光打孔的5μm陽性對照樣品，微生物可以100%侵入。對于微管植入的5μm陽性樣品，微生物60%可侵入，10μm時，100%侵入。微生物挑戰(zhàn)法屬于概率性的有損測試方法，檢測周期一般需要數(shù)周，一般用于佐證定量測試方法，做對比研究使用。


1.5 真空衰減法


真空衰減法是西林瓶包裝系統(tǒng)泄漏定量檢測中最廣泛的方法之一。把待測樣品放進定制匹配的真空腔體中，測試按照預定的目標真空抽真空，在短時間的系統(tǒng)平衡后，在壓力的作用下，包裝內的頂空氣體/液體氣化通過漏孔擴散至測試腔，獲得絕壓/或差壓傳感器檢測室體積壓力的上升（即真空衰減），壓力增加超過設定的閾值則提示容器泄漏。行業(yè)內此法一般都設置兩個循環(huán)，循環(huán)1檢測大泄漏（西林瓶裂瓶、膠塞缺失、壓蓋不嚴等方面造成的大泄漏[6]），循環(huán)2檢測小泄漏，針對西林瓶剛性樣品可以檢測出USP1207.2[7]中的檢測限級別3級（> 1.0 ~ 5.0 μm）的泄漏孔徑尺寸。真空衰減法測試示意圖見圖2。


真空衰減法作為無損、快速、定量的測試方法，泄漏部位必須有氣體或液體存留。泄漏部位存在液體時，測試壓力需定于蒸汽壓。不適用于含顆粒的懸濁液、乳狀液及微頂空高粘度的液體，此類液體溶液堵塞泄漏通道。不適用于頂空氣體較少的包裝（如真空度＜1PA），因氣體較少，在測試時包裝內無氣體流轉至測試腔而引起真空度變化，從而產(chǎn)生假陰性結果[8]。



圖2 真空衰減法示意圖


1.6 壓力衰減法



干燥空氣或惰性氣體壓力源連接到待測樣品中，待測樣品配備有內部壓力監(jiān)控設備。待測樣品加壓到預定壓力，之后將壓力源和待測樣品隔離。按預定時間監(jiān)測壓力衰減,壓力衰減超過預先設定的閾值提示容器泄漏。壓力衰減法的泄漏部位必須有氣體存留。產(chǎn)品（尤其是液體或半固體）不得覆蓋潛在泄漏通道。其作為USP1207.2中的定量檢測方法之一，廣泛應用于西林瓶包裝系統(tǒng)的泄漏檢測，尤其是凍干粉樣品檢測。檢出限級別>1.0 ~ 5.0 μm。


壓力衰減法與真空衰減法相結合，基本可以適用于制藥行業(yè)的西林瓶藥品包裝密封系統(tǒng)的樣品，滿足CCIT的檢測需求。壓力衰減法測試示意圖見圖3。


圖3 壓力衰減測試曲線圖


2.方法總結


總的來說，我國的西林瓶包裝系統(tǒng)密封完整性檢查研究還處于初級階段。密封完整性的方法各有優(yōu)劣，需重點關注內容物的形態(tài)來選擇合適的檢測方法，確保密封完整性檢查的順利通過。包裝密封質量檢測（Seal Quality Test ）和包裝泄漏測試（Integrity Leak Test）共同確保整個產(chǎn)品生命周期的包裝系統(tǒng)密封性，結合使用可加強產(chǎn)品生產(chǎn)過程控制。現(xiàn)針對以上提及的檢測方法的適用性及局限性做對比，見下表1。


參考文獻：

[1] USP <1207> Package integrity evaluation-sterile products[S].2016.

[2] USP<1207.3> Package Seal Quality Test Technologies[S].2017.

[3] JB/T 20079—2006, 抗生素瓶液體灌裝壓塞機[S].2006.

[4] JB/T20005.4－2013, 玻璃輸液瓶軋蓋機[S].2013.

[5] 田耀華. 對玻璃瓶軋蓋密封性用扭力矩檢查方法的探討[J]. 機電信息, 2014(26): 18-20.

[6] 王冬偉, 張磊, 張祥龍, 錢承玉. 真空衰減法測試西林瓶藥品包裝的密封完整性[J].中國藥事, 2020, 34(05): 589-595.

[7] USP <1207.2> Package Integrity Leak Test Technologies[S].2017.

[8] 陳江, 王俊蘇, 關天橫等. 注射劑包裝密封完整性檢測技術研究進展[J]. 中國藥業(yè), 2021, 30(02): 5-11.